Esclerosis Múltiple: Efectos de Dimetilfumarato sobre el Recuento de Células NK en Pacientes con Esclerosis Múltiple

Efectos de Dimetilfumarato sobre el Recuento de Células NK en Pacientes con Esclerosis Múltiple

Resumen objetivo elaborado
por el Comité de Redacción Científica de SIIC sobre la base del artículo
Increased NK Cell Count in Multiple Sclerosis Patients Treated With Dimethyl Fumarate: A 2-Year Longitudinal Study

de
Marastoni D, Buriani A, Calabrese M y colaboradores

integrantes del
University of Verona, Verona; Synlab Limited, Padova, Italia

El artículo original, compuesto por 5 páginas, fue editado por
Frontiers in Immunology
10(1666):1-5, Jul 2019

Se observó un perfil variable en el recuento de células NK en pacientes con esclerosis múltiple en el contexto del tratamiento con dimetilfumarato; sin embargo, su número aumentó significativamente durante el seguimiento. Debido a que estas células ejercen un efecto modulador sobre el sistema inmunitario, el cambio observado podría participar, en parte, en la eficacia y la seguridad de este fármaco.

Introducción

En pacientes con esclerosis múltiple (EM) en recaída y remisión (EMRR), el dimetilfumarato (DMF) se considera un fármaco de primera línea modificador de la enfermedad. El DMF tiene numerosos mecanismos de acción, entre ellos activación del factor de transcripción Nrf2 y modulación de la vía proinflamatoria mediada por el factor nuclear kB.

En un estudio reciente, el DMF y su metabolito activo –el monometilfumarato– se asoció con inactivación de la enzima glucolítica gliceraldehído 3-fosfafo deshidrogenasa (GAPDH, por su sigla en inglés), y con reducción de la glucolisis aeróbica en células mieloides y linfoides; el resultado final fue la supresión de la activación inmunológica.

El tratamiento con DMF se acompaña de reducciones del número de diferentes subtipos de linfocitos T y B, incluso en ausencia de linfopenia grave o prolongada. Asimismo, se refirió que el tratamiento se asocia con aumento del porcentaje de células reguladoras NK CD56+, en el transcurso de los primeros meses, un efecto que podría influir en la actividad de la enfermedad. En el presente estudio de observación se analizaron los efectos a largo plazo del DMF sobre diferentes subpoblaciones de linfocitos, en una cohorte de pacientes con EMRR.

Métodos

En el estudio de observación de 2 años se incluyeron 38 pacientes de 22 a 58 años (38 años en promedio; 60.5% mujeres) con diagnóstico de EMRR, según los criterios de McDonald revisados. El reclutamiento tuvo lugar en el Veneto Regional Multiple Sclerosis Center del University Hospital de Verona. Los pacientes fueron asignados a tratamiento con DMF en dosis estándar. Los enfermos fueron controlados cada 3 meses durante el primer año, y cada 6 meses en el transcurso del segundo año; se realizaron controles adicionales en los pacientes con recaídas.  

Las recaídas se definieron en presencia de agravamiento del compromiso neurológico, de nuevos síntomas o de anormalidades atribuibles a la EM, de 24 horas de duración como mínimo, precedidos por estabilidad durante al menos un mes. En cada control se calculó el puntaje de la Expanded Disability Status Scale (EDSS). Se excluyeron infecciones intercurrentes por medio de análisis clínicos y serológicos. Un total de 25 pacientes no recibían tratamiento para la EM, en tanto que 13 individuos habían recibido uno o más fármacos. Los últimos agentes farmacológicos utilizados, antes de la indicación de DMF, fueron interferón beta-1a, interferón beta-1b, teriflunomida, acetato de glatiramer y ciclofosfamida (n = 1 en cada caso); todos ellos se interrumpieron al menos 3 meses antes del inicio del tratamiento con DMF.

Se identificaron los pacientes sin indicios de actividad de la enfermedad (no evidence of disease activity [NEDA]) o con indicios de actividad (evidence of disease activity [EDA]). Los enfermos NEDA se definieron en presencia de un puntaje compuesto obtenido a partir de tres mediciones relacionadas de actividad de la enfermedad: ausencia de recaídas, ausencia de progresión de la discapacidad confirmada en la EDSS (estabilidad sostenida en los últimos 6 meses), y ausencia de nuevas lesiones o de lesiones agrandadas en la sustancia blanca en las imágenes T2 en la resonancia magnética (RM) de seguimiento.

Se tuvieron en cuenta el recuento absoluto de linfocitos, el recuento absoluto de células T CD3+, el recuento de linfocitos B CD19+ y el recuento de linfocitos NK CD3-CD56+, en la citometría de flujo al inicio y en los meses 3, 6, 12, y 24 después de comenzado el tratamiento con DMF. En un subgrupo de 13 pacientes también se analizó el recuento de linfocitos T CD8+, linfocitos T CD4+, linfocitos colaboradores (helper) Th1 CD195+, linfocitos Th2 CD194+, linfocitos Th17 CD161+ y linfocitos T reguladores (Treg) CD25+FOXP3+.

El recuento absoluto de linfocitos se clasificó según los Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE): grado 0 (≥ 910 × 10⁹/l); grado 1 (≥ 800 × 10⁹/l); grado 2 (< 800 a 500 × 10⁹/l); grado 3 (< 500 a 200 × 10⁹/l), y grado 4 (< 200 × 10⁹/l).

Cada paciente fue sometido a RM tridimensional de cerebro (al inicio, al año y a los 2 años de seguimiento). Para cada sujeto se obtuvieron imágenes 3D ponderadas en T2 y secuencias 3D ponderadas en T1 Fast Field Echo (FFE), y 3D Fluid Attenuated Inversion Recovery (FLAIR).

Las comparaciones entre los grupos se realizaron con pruebas de Wilcoxon y de orden logarítmico; los valores de p < 0.05 se consideraron estadísticamente significativos.

Mediante modelos de regresión lineal se analizaron los índices longitudinales de cambio en las subpoblaciones de linfocitos. Los pacientes con EDA y NEDA se compararon con pruebas de Mann-Whitney.

Resultados

El recuento promedio absoluto de linfocitos disminuyó en el transcurso de los 2 años de tratamiento con DMF. A los 12 meses de exposición a DMF, 2 enfermos (6.5%) presentaron linfopenia persistente de grado 3 que motivó la interrupción del tratamiento; 4 enfermos (12.9%) presentaron linfopenia de grado 2 y 2 pacientes (6.5%) tuvieron linfopenia de grado 1. Luego de 24 meses de terapia con DMF, 1 paciente (3.8%) presentó un recuento absoluto < 500 × 10⁹/l, y 8 enfermos (30.8%) tuvieron recuento absoluto de leucocitos de 500 a 800 × 10⁹/l, como reflejo del descenso en el porcentaje de linfocitos.

El recuento absoluto de linfocitos T CD3+ declinó progresivamente durante el tratamiento con DMF; se registró una disminución del 35% luego de 6 meses de tratamiento, y del 47.7% al final del segundo año de tratamiento.

Entre los linfocitos T CD3+, los linfocitos T CD8+ presentaron una reducción significativa al año de tratamiento; en el transcurso del segundo año, la tendencia se modificó a juzgar por los cambios en los cocientes CD4+/CD8+. El recuento absoluto de linfocitos T CD8+ aumentó durante el segundo año de tratamiento (p = 0.021, respecto de los valores durante el primer año de terapia), con persistencia de valores significativamente reducidos respecto de los valores de inicio (p = 0.006).

El recuento de linfocitos T CD4+ tendió a disminuir, pero las diferencias observadas en el transcurso de los 2 años de seguimiento no alcanzaron significación estadística (p = 0.080).

Entre los linfocitos T CD4+, las células Th1 disminuyeron después de 2 años de tratamiento. El recuento absoluto de linfocitos Th17 presentó una disminución leve, no significativa, a los 6 meses de tratamiento.

Se observaron diferentes patrones de cambio para los linfocitos Th2 y Treg. El recuento de Th2 aumentó levemente después de un año de tratamiento, pero al segundo año, los valores fueron más bajos que los registrados al inicio (p = 0.056) y al año (p < 0.001).

Por el contrario, las células Treg disminuyeron después del primer año de exposición a DMF (p = 0.033) y aumentaron después, con valores a los 2 años similares a los basales (p = 0.983).

El recuento absoluto de células B mostró un patrón similar al de los linfocitos T CD3+; en recuento absoluto promedio disminuyó 34.1% a los 3 meses de tratamiento con DMF, con reducción del 39.1% a los 12 meses de terapia (p < 0.001).

A diferencia de las células T y B, el recuento absoluto de células NK presentó una fuerte variabilidad en el transcurso de los 2 años de tratamiento. El recuento absoluto promedio aumentó 85.9% a los 2 años (p < 0.001); los porcentajes presentaron un patrón opuesto al de otros subgrupos de linfocitos (Tabla 1). Sin embargo, el incremento no fue lineal, como consecuencia de variabilidad individual importante. Los análisis de regresión confirmaron una tendencia longitudinal positiva para las células NK (coeficiente de regresión β promedio de 43.1 con coeficiente de variación [CV] de 103) en relación con las células T CD3+, las cuales mostraron una tendencia negativa (coeficiente de regresión β promedio de -194 con CV de 73.2). La diferencia fue estadísticamente significativa (prueba F, p < 0.001).

Entre los 25 pacientes que completaron el seguimiento, 8 tuvieron EDA; todos ellos presentaron nuevas lesiones o aumento de las lesiones en sustancia blanca, en las imágenes T2 en la RM; 5 pacientes presentaron, también, recaídas.

Después de dos años de seguimiento no se observaron diferencias significativas en el recuento total de linfocitos (p = 0.662), en el recuento de linfocitos B (p = 1), en el recuento de linfocitos T (p = 0.549) y en el recuento de células NK (p = 0.382) entre los grupos EDA y NEDA.

Tabla 1. Valores absolutos (×109/l) y DE de las subpoblaciones de linfocitos T después de 6, 12 y 24 meses de tratamiento con DMF, respecto de los valores basales, en un análisis longitudinal en una cohorte reducida de pacientes.

Se muestran los valores absolutos de células NK al inicio y el porcentaje de cambio (DE) entre los diferentes momentos de valoración durante la terapia con DMF. Los valores de p < 0.05 se consideran estadísticamente significativos (en negrita).

DE, desviación estándar; DMF, dimetilfumarato.

Discusión

En el presente estudio con pacientes con EMRR, el tratamiento con DFM se asoció con un descenso significativo del recuento total de linfocitos desde los primeros meses de tratamiento. Sin embargo, en coincidencia con lo referido en otros trabajos, ocurrió linfopenia grave solo en un número muy reducido de pacientes. Incluso así, se destaca que debido a que las infecciones oportunistas pueden aparecer en pacientes sin linfopenia importante, el recuento absoluto de linfocitos debe monitorizarse de cerca. Los recuentos de linfocitos T y B siguieron un patrón similar de cambio.

El recuento de linfocitos T CD8+ tendió a descender en el primer año de terapia, pero la disminución no se observó en el siguiente control. Es posible que DMF se asocie con cambios complejos sobre las células T, y no simplemente con un cambio en el cociente entre subpoblaciones linfocitarias; los cambios en conjunto apuntarían a un perfil inmunológico más tolerogénico y, de hecho, las células Treg aumentaron en el transcurso del segundo año de tratamiento con DMF.

A diferencia de los linfocitos T y B, se observó una tendencia positiva para las células NK; los cambios en el tiempo fueron bastante heterogéneos, con un aumento porcentual, pero con amplias variaciones en el recuento absoluto. Los cambios en el transcurso del tiempo no se correlacionaron con el grado de linfopenia. Se destaca que este incremento no fue referido en estudios previos y podría reflejar un incremento de las células NK reguladoras, particularmente de las células CD56+, una modificación que fue descripta con anterioridad, durante los primeros meses de terapia con DMF. Esta modificación se correlacionó con una reducción de las células de memoria T CD8+ y de células T productoras de citoquinas proinflamatorias, y con actividad reducida de la enfermedad, probablemente en relación con la acción reguladora del sistema inmunitario innato y adaptativo de los pacientes con EM. Las interacciones entre las células CD56+ y otras células NK todavía no se comprenden con precisión.

En la cohorte evaluada en esta ocasión no se observaron diferencias significativas en el recuento total de linfocitos, células T, células B y células NK entre los pacientes con indicios de enfermedad activa o sin ellos.

Conclusión

El efecto del DMF sobre las subpoblaciones linfocitarias es complejo y se necesitan más estudios para su comprensión, especialmente en relación con los cambios de las células NK, los cuales aparentemente no coinciden con los que se producen con otras células.

Copyright © Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC), 2017
www.siicsalud.com