Esclerosis Múltiple: Eficacia del Dimetilfumarato como Terapia de Primera Línea en Pacientes con Esclerosis Múltiple
Eficacia del Dimetilfumarato como Terapia de Primera Línea en Pacientes con Esclerosis Múltiple
Resumen objetivo elaborado
por el Comité de Redacción Científica de SIIC sobre la base del artículo
Effectiveness of Dimethyl Fumarate as First Line Therapy in MS Patients – one Center Real Life Observation Study
de
Salacinska D, Pogoda A, Stepien A y colaboradores
integrantes del
Military Institute of Medicine, Warsaw; Medical University of Warsaw, Warsaw, Polonia
El artículo original, compuesto por 5 páginas, fue editado por
Polski merkuriusz lekarski
47(282):221-225, Dic 2019
Los resultados del presente estudio indican que los pacientes con esclerosis múltiple que presentan progresión de la enfermedad deberían ser tratados con otra medicación. Se necesitan más estudios para conocer con precisión la posición terapéutica de cada fármaco, para el período precoz de la enfermedad.
Introducción
La esclerosis múltiple (EM) es un trastorno idiopático y progresivo del sistema nervioso central, mediado por mecanismos inmunológicos. La inflamación, la desmielinización y los procesos neurodegenerativos tendrían un papel importante en la fisiopatogenia de la enfermedad. El componente neurodegenerativo, representado por la pérdida axonal, es responsable de la discapacidad clínica permanente, asociada con deterioro muy importante de la calidad de vida de los enfermos. La EM es la enfermedad desmielinizante más frecuente en los países desarrollados; la prevalencia es más alta en mujeres y la incidencia global está en constante aumento. Según la clasificación de 2013 de la United States National Multiple Sclerosis Society, existen 4 tipos de EM: el síndrome clínico aislado, la EM en recaída y remisión (EMRR), la EM progresiva primaria y la EM progresiva secundaria. La EMRR representa del 80% al 90% de los pacientes con EM; esta forma de la enfermedad eventualmente progresa a la fase progresiva secundaria, en la mayoría de los enfermos.
El principal objetivo del tratamiento, en enfermos con EM, es reducir el número de recaídas, la progresión de la discapacidad y la aparición de nuevas lesiones en la resonancia magnética (RM). Aunque los fármacos disponibles en el mercado se asocian con efectos positivos en las variables clínicas de valoración, ninguno de ellos es eficaz para evitar por completo la progresión secundaria de la enfermedad. Incluso así, el abordaje terapéutico de pacientes con EM se ha modificado considerablemente, en relación con la introducción de nuevos agentes inmunosupresores y de fármacos que revierten el proceso neurodegenerativo.
Según las recomendaciones de 2016 de la Polish Neurological Society, el interferón (IFN), el acetato de glatiramer (AG), el dimetilfumarato (DMF) y la teriflunomida representan opciones terapéuticas de primera línea, para pacientes con EM. Sin embargo, el fracaso terapéutico y los efectos adversos son frecuentes en el contexto de estos tratamientos y obligan a cambios en el abordaje. Las recaídas recurrentes, el agravamiento de la discapacidad y la acentuación de las lesiones en la RM pueden sugerir ineficacia de los fármacos. No existen recomendaciones específicas para el inicio del tratamiento o su modificación, en ausencia de respuesta; por lo tanto, las decisiones se basan en las características de los pacientes y de la enfermedad, y en la preferencia de los enfermos.
En años recientes se comprobó un cambio del tratamiento con preparados inyectables de DMF a las terapias por infusión o por vía oral con rituximab, DMF, teriflunomida o fingolimod. La tendencia actual consiste en prestar especial atención a la comodidad del tratamiento, fuertemente vinculada con la adhesión y, en definitiva, con la eficacia.
El DMF parece reunir estas expectativas; la European Medicines Agency aprobó el uso del DMF como terapia oral de primera línea para el tratamiento de adultos con EMRR. El DMF se asocia con efectos antiinflamatorios y neuroprotectores y con acción protectora sobre la mielina. Por su eficacia y seguridad, el DMF es uno de los fármacos más utilizados en pacientes con EM de Europa y los Estados Unidos. Los efectos gastrointestinales, los sofocos y la leucoencefalopatía progresiva multifocal potencialmente fatal son algunas de las complicaciones asociadas con el DMF.
El principal objetivo del presente estudio fue determinar y comparar la evolución clínica (valorada con la Expanded Disability Status Scale [EDSS]), un año antes y un año después del cambio de la terapia con IFN o AG a DMF.
Pacientes y métodos
El presente estudio retrospectivo y observacional se llevó a cabo en el Departamento de Neurología del Instituto Miliar de Medicina, Varsovia, Polonia. La investigación tuvo una duración de 2 años (septiembre de 2016 a septiembre de 2018); fueron evaluados pacientes de 19 a 61 años con EM, todos ellos tratados con anterioridad con fármacos modificadores de la enfermedad por vía inyectable, IFN-beta1b, IFN-beta1a o AG; sin embargo, para el presente estudio se consideró únicamente el tratamiento durante el año previo.
La decisión de comenzar el tratamiento con DMF se basó en 4 motivos principales: deterioro clínico, progresión radiológica, progresión clínica y radiológica, o efectos adversos en el contexto del tratamiento previo. Todos los pacientes reunían los criterios diagnósticos para EM de McDonald (hallazgos clínicos, hallazgos en la RM [estudio basal con gadolinio] y en la punción lumbar [bandas oligoclonales en líquido cefalorraquídeo]). Durante el año previo los enfermos habían estado tratados con IFN-beta1b por vía subcutánea tres veces por semana, IFN-beta1a por vía intramuscular una vez por semana o AG por vía subcutánea todos los días. Durante el estudio recibieron DMF por vía oral dos veces por día.
Se realizaron controles mensuales para la detección de recaídas; el estado de independencia, según los puntajes de la EDSS (0 = sin déficit neurológico; 10 = deceso); la seguridad, y la tolerabilidad. Se realizaron RM al inicio del tratamiento con DMF y, luego, una vez por año. Se analizaron las imágenes ponderadas en T2 y T1 en la totalidad del cerebro.
El deterioro clínico se definió en presencia de agravamiento de la enfermedad, con necesidad de tratamiento con corticoides o de internación. Las recaídas radiológicas se definieron en presencia de nuevas lesiones ponderadas en T1 o nuevas lesiones en T2 en la RM. La progresión de la enfermedad se definió por el cambio en los puntajes de la EDSS, desde el momento del inicio del tratamiento con DMF hasta un año después. El retraso de la progresión de la enfermedad se definió en presencia de cantidad reducida de recaídas clínicas y radiológicas durante el tratamiento con DMF, en comparación con el tratamiento previo.
Para los análisis estadísticos se tuvieron en cuenta la edad, el sexo, el puntaje basal de la EDSS, el puntaje de la EDSS en el momento del cambio de tratamiento y el número de recaídas clínicas y radiológicas en el año anterior al cambio de terapia. El criterio principal de valoración fue la reducción del índice de recaídas clínicas y radiológicas, valorado con pruebas de McNemar. La inhibición de la progresión de la EMRR fue un criterio secundario de valoración; las comparaciones se realizaron con pruebas de Wilcoxon. Se analizaron los factores que motivaron el inicio del cambio con DMF; las comparaciones de las características clínicas y demográficas se realizaron con pruebas de chi al cuadrado, de Fisher y de Mann-Whitney según el caso. Los valores de p < 0.05 se consideraron estadísticamente significativos.
Resultados
Durante los dos años del estudio, 62 de 152 pacientes tratados con DMF habían recibido IFN o AG durante un año como mínimo, antes del cambio; los análisis para el presente estudio se realizaron con estos 62 pacientes. Los participantes de todos los grupos fueron homogéneos en términos de las características basales, clínicas y demográficas.
La muestra estuvo integrada por 48 mujeres (77.42%) y 14 hombres (22.58%); la edad promedio de los enfermos que habían recibido tratamiento con IFN y AG fue de 38.9 años y 38.7 años, respectivamente. No se registraron diferencias significativas entre los grupos en el nivel de discapacidad en la EDSS al inicio o en el momento de cambio de terapia (p = 0.37; p = 0.87, respectivamente). Los motivos más frecuentes para el cambio de IFN fueron los efectos adversos (54.76%) o la ineficacia clínica (54.76%). En cambio, los pacientes tratados con AG pasaron a recibir DMF fundamentalmente por la aparición de nuevas lesiones en la RM (60%). Se registraron significativamente más recaídas radiológicas en el grupo de AG, en comparación con el grupo de tratamiento con IFN. Los pacientes tratados con IFN-beta presentaron más efectos adversos.
Se registró una reducción significativa del número de recaídas clínicas en el grupo de tratamiento previo con IFN-beta (p = 0.01) y de recaídas radiológicas en el grupo de AG (p = 0.01); en cambio, no se encontraron diferencias significativas en los puntajes de la EDSS antes del cambio de tratamiento y después de este en los grupos de IFN-beta y de AG.
Después de un año de tratamiento con DMF, tres pacientes abandonaron el tratamiento por decisión propia. Dos de ellos pasaron nuevamente a terapia con IFN-beta y el individuo restante inició el tratamiento con fingolimod (antes del uso de DMF había recibido AG).
Tabla 1. A. Comparación entre interferón beta y dimetilfumarato.
Interferón β | Dimetilfumarato | Valores de p | |
Pacientes con recaída radiológica | 5 (11.90%) | 1 (0.016%) | 0.10 |
Pacientes con recaída clínica | 15 (35.71%) | 5 (0.08%) | 0.01 |
Puntaje promedio de la EDSS después del tratamiento | 2.23 | 2.19 | 0.42 |
- Comparación entre acetato de glatiramer y dimetilfumarato.
Acetato de glatiramer | Dimetilfumarato | Valores de p | |
Pacientes con recaída radiológica | 10 (50%) | 3 (4.84%) | 0.01 |
Pacientes con recaída clínica | 9 (45%) | 5 (8.06%) | 0.10 |
Puntaje promedio de la EDSS después del tratamiento | 2.30 | 2.28 | 0.79 |
Discusión
En Polonia, el DMF es una de los agentes de primera línea para el tratamiento de pacientes con EMRR; el fármaco se asocia con efectos antiinflamatorios y neuroprotectores. La seguridad y la eficacia del DMF explican por qué este fármaco es uno de los más utilizados en pacientes con EMRR en Europa y los Estados Unidos.
En diversos estudios previos de fase III, multicéntricos, de grupos paralelos, aleatorizados y de comparación de dosis, se evaluó la eficacia del tratamiento con DMF en pacientes con EMRR; el tratamiento se mantuvo, por lo general, durante 2 años. El uso de DMF se asoció con actividad clínica y radiológica baja, en pacientes con EMRR.
Los resultados del presente estudio revelan disminuciones estadísticamente significativas de las recaídas radiológicas luego del inicio del tratamiento con DMF, en pacientes que habían utilizado con anterioridad AG. Asimismo, el cambio de IFN-beta por DMF se asoció con reducciones significativas del número de recaídas clínicas. Previamente se ha referido la estabilidad clínica en la EDSS luego del cambio de tratamiento.
Conclusión
Los resultados del presente estudio y de los trabajos en general sugieren que, en pacientes con EMRR con progresión de la enfermedad, el tratamiento debe ser modificado.
El tamaño reducido de la muestra y el período breve de seguimiento son limitaciones de la presente investigación que deben ser tenidas en cuenta. Además, el ensayo tuvo un diseño retrospectivo y se llevó a cabo en un único centro.
Se requieren más estudios para establecer pautas terapéuticas precisas para enfermos con EMRR en estadio precoz.
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