Esclerosis Múltiple: Eficacia del Fingolimod para Reducir Lesiones Cerebrales en Pacientes con Esclerosis Múltiple Recidivante

Eficacia del Fingolimod para Reducir Lesiones Cerebrales en Pacientes con Esclerosis Múltiple Recidivante

Resumen objetivo elaborado
por el Comité de Redacción Científica de SIIC sobre la base del artículo
The Effect of Fingolimod on Focal and Diffuse Grey Matter Damage in Active MS Patient

de
Bajrami A, Pitteri M, Calabrese M y colaboradores

integrantes de
University of Verona, Verona, Italia

El artículo original, compuesto por 8 páginas, fue editado por
Journal of Neurology
265:2154-2161, Sep 2018

Un estudio realizado en Italia evaluó el efecto del fingolimod sobre el daño en la sustancia gris de pacientes con esclerosis múltiple. Los autores concluyeron que este fármaco podría tener un efecto neuroprotector sobre esta población.

Introducción

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria crónica desmielinizante, que se caracteriza por generar discapacidad física y cognitiva, con deterioro progresivo.
Aunque los cambios en la sustancia blanca son característicos de la enfermedad, existen estudios de tipo neuropatológico y de resonancia magnética que demostrarían un daño frecuente en regiones extensas y profundas de la sustancia gris.
El fingolimod es la primera prodroga de administración oral con función antiinflamatoria confirmada por ensayos clínicos. Su mecanismo de acción sería mediante la internalización y degradación de los receptor de fosfato esfingosina 1 presente a nivel linfocítico, con lo cual evitaría el egreso de estos al torrente sanguíneo. Además, puede actuar directamente sobre las células del sistema nervioso central que presentan tal receptor.
Este estudio fue de diseño longitudinal, observacional y prospectivo, y evaluó la eficacia del fingolimod en la reducción y la prevención de la acumulación de daño focal y difuso de la sustancia gris.

Métodos

El estudio, observacional y prospectivo, de 2 años de duración, se llevó a cabo con 42 pacientes con EM recidivante remitente (EMRR), con edades entre 18 y 55 años, que habían comenzado tratamiento con fingolimod no más de 1 mes atrás.
Los criterios de inclusión fueron el diagnóstico de EMRR, resonancia magnética (RM) 3T y examen neurológico realizado al menos cada año y estar bajo tratamiento con fingolimod. Los criterios de exclusión fueron cualquier cuadro clínico que impida la realización de la RM o la administración de fingolimod.
La mayoría de los pacientes bajo tratamiento tuvieron mala respuesta a los tratamientos previos: 17 a la terapia con interferón, 9 a glatiramer, 4 a dimetilfumarato, 1 a azatioprina y 1 a ciclofosfamida, entre otros.
La población de control fue seleccionada de manera retrospectiva de entre los pacientes del hospital de Verona que habían rehusado tratamiento, pero aceptaron participar en el seguimiento clínico y radiológico.
Los participantes tuvieron un seguimiento de 2 años, y durante el estudio fueron sometidos a un examen neurológico al inicio y cada 6 meses, y a una RM cerebral 3T al inicio y luego de 24 meses. Se utilizó la Expanded Disability Status Scale (EDSS) para cuantificar el grado de discapacidad en la EM.
En el aspecto neurológico, los pacientes fueron evaluados mediante un cuestionario al menos cada 6 meses. Se registró el número de recidivas y se evaluó la progresión de la discapacidad.
Por su parte, a lo largo del estudio, un neurorradiólogo y un neurólogo evaluaron las imágenes obtenidas por RM. Varios ensayos neuropatológicos han demostrado que solo una parte del total de lesiones corticales pueden ser observadas en resonancia magnética. En el presente trabajo se evaluaron únicamente las lesiones intracorticales y leucocorticales. Se ha sugerido que las lesiones leucocorticales son producto de la evolución de lesiones intracorticales preexistentes.
También, se determinó el grosor cortical y el volumen cortical de la sustancia gris profunda al inicio y a los 2 años.
Se consideró la ausencia de actividad patológica, la cual se definió como un puntaje compuesto de tres medidas: 1) falta de evidencia de recidivas, 2) ausencia de confirmación de la progresión de la discapacidad, 3) ausencia de lesiones T2 nuevas o de nuevo aumento. Además, se registraron el número de lesiones intracorticales y la ausencia de nuevas lesiones.

Resultados

A lo largo del estudio, dos pacientes se perdieron en el seguimiento. Se observaron recidivas en 7 participantes (17.5%) tratados y en 16 (41.0%) no tratados. Luego de las recidivas, 2 sujetos tratados y 8 no tratados tuvieron un aumento de la discapacidad. Se registraron lesiones de la sustancia blanca nuevas o aumentadas en 13 pacientes (32.5%) en tratamiento y en 24 (61.5%) no tratados.
El número de lesiones fue menor en el grupo tratado (0.3 ± 0.7; 0.1-0.5) frente al grupo sin tratamiento (2.2 ± 1.6; 1.6-2.7; p < 0.001). Se observaron lesiones corticales nuevas o aumentadas de tamaño en 8 pacientes tratados (20.0%) y en 19 no tratados (48.7%)
El número de lesiones corticales nuevas fue menor en el grupo tratado 0.1 (0.1 ± 0.3; 0.0-0.3) frente al grupo no tratado (2.9 ± 1.8; 2.3-3.5; p < 0.001).
El cambio en el puntaje de la EDSS fue significativamente mayor en el grupo no tratado (media = 1.4 ± 0.7; 0.0-2.5), en comparación con el grupo tratado (media = 0.2 ± 0.3; 0.0-1.0).
Con respecto a la atrofia de la sustancia gris y el análisis del grosor cortical regional, el análisis reveló que los pacientes del grupo tratado, en T24 demostraron menor pérdida de volumen a nivel talámico, del núcleo caudado, del globo pálido, del hipocampo, del cerebelo, entre otros, en comparación con los pacientes del grupo sin tratamiento.

Discusión

Este sería el primer estudio de tipo prospectivo y longitudinal que sugeriría la eficacia del fingolimod en la reducción de la progresión del daño de la sustancia gris, tanto difuso como focal. Los resultados concuerdan con los de otros trabajos recientes de tipo retrospectivo, que habrían demostrado que el fingolimod reduce de manera significativa la pérdida de volumen de la sustancia gris en la EMRR, en comparación con el placebo.
Sin embargo, a diferencia de esa investigación, los autores del presente trabajo eligieron un abordaje regional basado en la evaluación de la atrofia cortical en distintas regiones y no únicamente en la región cortical y la sustancia gris profunda; además, evaluaron la apariencia de lesiones corticales focales para luego emplear RM para aumentar la precisión de los datos.
Se ha observado que, tanto el interferón beta-1a como el glatiramer disminuyen la aparición de nuevas lesiones corticales y atrofia cortical de manera significativa, frente a los pacientes sin tratamiento.
Aunque existe mucha información neuropatológica y por RM que sugiere que el daño en la sustancia gris no es menor en pacientes con EM, y que, aunque el daño de la sustancia gris se correlaciona aún más con la progresión a discapacidad que las lesiones de la sustancia blanca, el efecto neuroprotector del fingolimod todavía no ha sido probado. Esto puede deberse a que la evaluación del daño de la sustancia gris a lo largo del tiempo no es lineal, y que todavía la visualización de las lesiones corticales, entre otras, sigue siendo un desafío.
Varios estudios habrían demostrado que el fingolimod tiene un efecto inmunomodulador y neuroprotector.
El efecto inmunomodulador en la inflamación de la sustancia gris se confirma por el cambio composicional de las células en sangre periférica y por la linfopenia grave que es consecuencia de la inducción de los linfocitos periféricos a volver a los ganglios. Este efecto podría reducir el número de células inflamatorias que migran a nivel del sistema nervioso central.
El efecto neuroprotector puede estar sugerido por la pérdida total y local de volumen de la sustancia gris en el grupo bajo tratamiento frente a aquel sin tratamiento; esta pérdida es significativamente más veloz en la población con EM que en la población normal.
El fingolimod podría ejercer un efecto neuroprotector tanto de forma indirecta mediante su acción sobre los linfocitos periféricos, como de forma directa a través de su posibilidad de cruzar la barrera hematoencefálica y actuar sobre los receptores S1PR en las células del sistema nervioso central.
Este fármaco podría estimular directamente la diferenciación de los oligodendrocitos y su supervivencia, lo que permite la remielinización, y actuar indirectamente en los mecanismos de reparación a nivel central. Además, el fingolimod podría antagonizar la muerte de neuronas corticales por modulación directa de la secreción de glutamato.
Según los autores, el fingolimod fue capaz de reducir el número de recidivas y la discapacidad irreversible.
El estudio presenta limitaciones, entre ellas, se trató de una muestra pequeña, el seguimiento fue breve y la RM tiene baja sensibilidad para la identificación de lesiones corticales, entre otras.
Por otro lado, se consideraron para esta investigación tanto las lesiones intracorticales puras como las leucocorticales, ya que tener una discriminación clara entre este tipo de lesiones pueda ser difícil debido a la baja resolución de las imágenes obtenidas. Un estudio previo habría demostrado que las lesiones leucocorticales se deben, por lo general, a la evolución de lesiones intracorticales preexistentes.

Conclusiones

Según los autores, el fingolimod tendría un efecto neuroprotector, además de un efecto inmunosupresor. Consideran que son necesarios más estudios en una población de mayor tamaño, con un seguimiento más extenso, así como más investigación sobre los posibles efectos neuroprotectores del fingolimod en la atrofia de la sustancia gris.