Esclerosis Múltiple en la Menopausia

Los estrógenos podrían ser importantes para el tratamiento de mujeres con esclerosis múltiple, puesto que potencialmente podrían atenuar y revertir los cambios fisiopatológicos asociados con la enfermedad.

Introducción

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad neurodegenerativa del sistema nervioso central (SNC) de etiología autoinmunitaria que cursa con desmielinización y afecta a tres mujeres por cada hombre. Algunos de los signos y síntomas asociados con este cuadro son neuritis óptica, ataxia en la marcha, debilidad de miembros, parálisis, deterioro cognitivo y fatiga; existen formas con recidivas y remisiones, progresivas primarias o bien progresivas secundarias. La etiología exacta del cuadro se desconoce en gran medida, pero parece haber dos factores importantes involucrados en su fisiopatogenia: la inflamación mediada por linfocitos T y la desmielinización y neurodegeneración.

La desmielinización provoca la alteración en la conducción saltatoria del impulso eléctrico, por lo que es parte importante de la fisiopatogenia de la EM. Se cree que las placas de desmielinización que se observan en esta enfermedad se deben a un proceso autoinmune de fagocitosis de las capas de mielina, mediado por macrófagos en presencia de linfocitos T activados; podría haber además un papel de la apoptosis de oligodendrocitos y de la activación de la microglía. Los tratamientos actuales para esta enfermedad incluyen el uso de inmunomoduladores y antiinflamatorios, como el interferón B y el acetato de glatiramer. Existen indicios de que las hormonas sexuales, especialmente los estrógenos, tendrían efecto en el alivio de síntomas y la reversión de la patología relacionada con la EM. Los niveles bajos de estrógenos (como los que se observan luego del parto y en la menopausia) se asociaron con exacerbación de los síntomas de esta enfermedad, por lo que se realizó la presente revisión para evaluar las pruebas actuales de la terapia con estrógenos en la EM.

Relación entre la etapa reproductiva y la EM

Los síntomas de EM suelen mejorar durante el embarazo, especialmente en el segundo y el tercer trimestre, pero en el posparto las exacerbaciones se incrementan durante al menos tres meses, lo que podría tener relación con los niveles de estrógenos circulantes; en un estudio en el que se incluyeron más de mil mujeres, las tasas de exacerbaciones en estos dos períodos fueron de 11% y 29%, respectivamente. La inmunidad durante el embarazo tardío está dominada (debido en parte a la acción de los estrógenos) por los linfocitos Th2, lo que favorece el crecimiento y desarrollo fetal, y se cree que la desmielinización y la formación de placas en la EM se deben a neuroinflamación mediada por linfocitos Th1.

Se observaron tendencias al empeoramiento de esta enfermedad y la gravedad de los síntomas en momentos con bajos niveles de estrógenos, como durante la menstruación y en la menopausia, y se postuló que la terapia con hormonas sexuales podría reducir la frecuencia de exacerbaciones y su gravedad. En un estudio con 11 mujeres premenopáusicas con EM, con una media de edad de 35.8 años, se observó que en 82% de los casos había informes de empeoramiento de los síntomas en la etapa premenstrual. En otra investigación se detectó que la media de edad de inicio de esta enfermedad se retrasaba en mujeres que recibían anticonceptivos orales (26 contra 19 años, p < 0.01), pero en otros estudios este hallazgo no fue replicado, y el tratamiento con estos fármacos no fue capaz de mejorar los síntomas de EM en la mayoría de las mujeres en las que se probó esta intervención. El uso de estriol por vía oral, en dosis de 8 mg diarios, en 10 mujeres de 28 a 50 años con EM se asoció con menor número y volumen de las lesiones en la resonancia magnética nuclear; cuando se abandonó el tratamiento las lesiones aumentaron a los niveles previos a la intervención, pero cuando se reinició la administración de estriol nuevamente se observó beneficio. En un estudio retrospectivo con 19 mujeres, 54% informaron empeoramiento de la discapacidad relacionada con la EM luego de la menopausia, y la terapia hormonal se asoció con mejoría en la gravedad de los síntomas en 75% de ellas. Sin embargo, en otro estudio que incluyó 128 mujeres se vio que en 39.3% de las mujeres posmenopáusicas los síntomas habían aumentado tras la menopausia, y de las que recibían terapia hormonal, el 96.6% no informaba mejoría en los síntomas, o estos incluso habían empeorado, mientras que sólo 3.4% informó mejoría sintomática.

La menopausia y la EM comparten algunas características, como la presencia de fatiga y síntomas urológicos, afectivos, cognitivos y vasomotores. Durante la menopausia se observan cambios en la inmunidad, como mayor producción de interleuquinas proinflamatorias y menor secreción de interleuquinas antiinflamatorias. La falta de estrógenos se relacionó además con aceleración del deterioro cognitivo asociado con la edad, posiblemente por la pérdida de mecanismos cerebrales de reparación y por neurodegeneración.

Relación entre estrógenos y EM

Los estrógenos afectan las neuronas y otras células del SNC, con modulación de la maduración neuronal y la plasticidad del crecimiento de axones y dendritas, mayor captación de glutamato (e inhibición de la pérdida de neuronas por citotoxicidad de este neurotransmisor) en los astrocitos y modulación de la inmunidad del SNC debido a su acción sobre la microglía, la astroglía y los linfocitos T. Estas hormonas inhiben la translocación al núcleo del factor nuclear kappa B, lo que evita la activación descendente de varios genes relacionados con la inflamación, regulan la transcripción del factor de crecimiento 2 similar a la insulina (factor de crecimiento de la maduración de oligodendrocitos relacionados con procesos de remielinización) y estimulan la producción de apolipoproteína E, que favorece el crecimiento de neuritas, en la astroglía.

Los estrógenos también favorecen la acción de distintas organelas, especialmente las mitocondrias, con mayor y mejor glucólisis aerobia, generación de energía, homeostasis del calcio, eficacia de la cadena respiratoria y propiedades antioxidantes. En modelos de enfermedad de Alzheimer con animales, los estrógenos reducen la expresión de marcadores proapoptóticos y activan procesos de antiapoptosis. En modelos experimentales de encefalitis autoinmunitaria (similar a la EM de los seres humanos) se observó que la ooforectomía no mejora los síntomas del cuadro, y podría incluso empeorarlos, mientras que el embarazo se asocia con formas más leves de la enfermedad. El tratamiento con estradiol se asocia con alteración en la producción de citoquinas, receptores de quimioquinas, factores de crecimiento y moléculas de adhesión celular con resultados antiinflamatorios en estos modelos en animales, lo que podría protegerlos contra la desmielinización. El estradiol también beneficiaría a las células dendríticas, que reducirían la producción de citoquinas inflamatorias y favorecerían un perfil de linfocitos Th2. Esta hormona parece además alterar el acceso de linfocitos T al SNC mediante la variación en la expresión de metaloproteinasas en la barrera hematoencefálica. El estriol también tiene efectos beneficiosos en estos modelos, puesto que evita la inflamación y desmielinización de la médula espinal, al alterar el perfil de citoquinas de Th1 a Th2, lo que reduce los niveles de varios mediadores proinflamatorios.

En las mujeres el estradiol representa el principal y más potente estrógeno, y es producido por células de la granulosa en el ovario, mientras que el estriol es producido durante toda la vida de las mujeres pero su principal fuente es la placenta. En mujeres con EM que recibieron estriol durante seis meses se observó reducción del número de lesiones que resaltan con gadolinio. Existen indicios de que las acciones beneficiosas de los estrógenos en estos pacientes dependerían de su acción sobre los receptores estrogénicos alfa y beta (los primeros por acción antiinflamatoria mediada por varios mecanismos, y los otros, por neuroprotección directa).

Tabla 1. Resumen de la evidencia científica básica que muestra los beneficios del estrógeno en la EM.

Efectos beneficiosos del estrógeno en las neuronas

Modula la maduración de las células neuronales y la plasticidad del crecimiento neuronal axonal y dendrítico

Mejora la captación de glutamato para prevenir su toxicidad en los astrocitos

Prevención de la activación de genes inflamatorios

Regulación transcripcional del IGF-2, requerido en el proceso de remielinización

Estimula la apolipoproteína E en la astroglía para aumentar el crecimiento de las neuritas

Aumenta la glicolisis aeróbica y la generación de ATP

Mejora la homeostasis del calcio

Mejora la eficiencia respiratoria y las propiedades antioxidantes de defensa de las mitocondrias

Disminuye la expresión de marcadores de pro-apoptosis como bax

Aumenta la expresión de los marcadores anti-apoptosis como bcl-2

Altera la expresión de citoquinas y quimiocinas, resultando en cambios anti-inflamatorios

Altera el acceso de las células inflamatorias al SNC a través de la disminución de la expresión de MMP-9

Promoción directa de la mielinización con activación del receptor ER-B

Efecto de la progesterona y conclusiones

Es posible que la progesterona también tenga un papel protector de la EM, puesto que los estados con altos niveles de estrógenos, como el embarazo, también cursan con progesterona alta, y existen indicios de que esta hormona podría promover la mielinización por parte de los oligodendrocitos del SNC. Los autores concluyen que los estrógenos podrían ser importantes para el tratamiento de mujeres con EM, puesto que potencialmente podrían atenuar y revertir los cambios fisiopatológicos asociados con esta enfermedad.

Resumen objetivo elaborado
por el Comité de Redacción Científica de SIIC sobre la base del artículo

Multiple Sclerosis at Menopause: Potential Neuroprotective Effects of Estrogen

de

Christianson M, Mensah V, Shen W

integrantes del

Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore; Brown Alpert Medical School, Women and Infants Hospital, Providence, EE.UU.

El artículo original, compuesto por 7 páginas, fue editado por

Maturitas

80(2):133-139, Feb 2015